Теломеразу считают ключом к клеточному бессмертию, «источником юности».
Теломеры и теломераза
А вы знали, что теломеры — это как защитные «колпачки» на кончиках хромасом эукариот. Мы также расскажем, как теломераза удлиняет теломеры.
Если бы вы смогли приблизить одну из ваших хромосом и рассмотреть ДНК на её краю, то что бы вы увидели?
Наверное, вы ожидаете увидеть там гены или последовательности ДНК, участвующие в регуляции генов.
Однако в действительности вы обнаружите там одинаковую последовательность – TTAGGG – повторяющуюся снова и снова, сотни или даже тысячи раз.
Повторяющиеся участки на концах хромосом называются теломерами, и они имеются у многих эукариот, от людей до одноклеточных простейших.
Теломеры действуют как «колпачки», защищающие внутренние участки хромосом, и при каждой репликации ДНК часть их теряется.В этой статье мы подробно расскажем зачем нужны теломеры, почему они укорачиваются во время репликации, и как фермент теломераза используется для их удлинения.
Проблема недорепликации
В отличие от бактериальной кольцевой хромосомы, хромосомы эукариот — линейные, это значит, что у них есть концы, что создаёт проблему при репликации.
ДНК на конце хромосомы невозможно полностью скопировать при репликации, что приводит к постепенному, медленному её укорачиванию.
Почему так происходит?
Во время копирования ДНК одна из двух новых цепей на репликационной вилке создаётся непрерывно и называется лидирующей цепью.
Другая цепь создаётся так называемыми «фрагментами Оказаки», каждый из которых начинается со своего собственного РНК-праймера, она называется отстающей цепью.
В большинстве случаев праймеры фрагментов Оказаки можно легко заменить на ДНК, а сами фрагменты соединены в непрерывную цепь. Однако когда репликационная вилка достигает конца хромосомы, у многих видов, включая человека, возникает короткий отрезок ДНК, не помещающийся в фрагмент Оказаки.
Получается, что его нельзя достроить, поскольку праймер оказывается за пределами хромосомы. Кроме того, праймер последнего полученного фрагмента Оказаки не может быть заменен ДНК, как другие праймеры.
Из-за этого часть ДНК на конце после каждой репликации остаётся нескопированной, получается одноцепочечный «хвостик».
В результате после каждого цикла клеточного деления хромосома будет становиться всё короче и короче.
Таким образом, у человека создаются довольно длинные одноцепочечный «хвостики», вызванные недорепликацией, вследствие чего хромосома значительно укорачивается с каждым циклом деления клеток.
Теломеры
Чтобы предотвратить потерю генов на краю хромосом, они защищены специальными «колпачками» — теломерами. Теломеры состоят из сотен или тысяч повторов одной и той же короткой последовательности ДНК, которая специфична для разных организмов.
У человека и других млекопитающих она выглядит так: 5'-TTAGGG-3'.
Теломеры нуждаются в защите от систем репарации ДНК, потому что у них есть одноцепочечные «хвостики», которые «похожи» на поврежденную ДНК. Концевой «хвостик» хромосомы отстающей цепи образуется из-за недорепликации.
«Хвостик» у лидирующей цепи фактически создается ферментами, которые отрезают часть ДНК .
У некоторых видов (включая человека) одноцепочные концы связываются с комплементарными повторами в соседней двухцепочечной ДНК, в результате чего концы теломер образуют защитные петли.. Белки, связанные с концами теломер, также помогают защитить их и предотвратить запуск механизмов репарации ДНК.
Теломерные повторы медленно «съедаются» с каждым циклом деления. Таким образом, они выступают в качестве буфера, защищающего внутренние области хромосомы, кодирующие гены (по крайней мере, на какой-то период времени).
Износ теломер связывают со старением клеток, а их укорачивание объясняет тот факт, что каждая клетка способна делиться лишь определённое количество раз..
Теломераза
Некоторые клетки могут предотвращать укорачивание теломер, предоставляя теломеразу — фермент, удлиняющий теломеры хромосом.
Теломераза — это РНК-зависимая ДНК-полимераза, то есть фермент, синтезирующий ДНК на матрице РНК.
Как работает теломераза?
Фермент связывается со специальной молекулой РНК, которая содержит последовательность, комплементарную теломерному повтору. Он добавляет нуклеотиды к концевому «хвостику» цепи теломеры ДНК, используя эту комплементарную РНК в качестве матрицы.
Когда концевой «хвостик» становится достаточно длинным, комплементарная цепь синтезируется с помощью обычного механизма репликации ДНК (то есть с использованием РНК-праймера и ДНК-полимеразы), таким образом получается двухцепочечная ДНК.
Праймер редко оказывается в точности на конце хромосомы и не может быть заменён на ДНК, поэтому «хвостик» всё равно останется. Тем не менее, длина теломер всё равно увеличится.
Ваш заголовок
Рак
Когда клетки в культуре приближаются к пределу Хейфлика, старение может быть замедлено деактивацией генов, которые кодируют белки, подавляющие образование опухолей.
Это, в частности, белок, называемый p53, и белок ретинобластомы (pRb). Изменённые таким образом клетки рано или поздно достигают состояния, называемого «кризисом», когда большая часть клеточной культуры умирает.
Иногда, однако, клетка не перестаёт делиться при достижении кризиса.
Обычно в это время теломеры полностью разрушены и состояние хромосомы ухудшается с каждым делением.
Теломераза в большинстве соматических клеток (клеток тела), как правило, не активна, но зато активна в половых клетках (клетках, производящих сперму и яйцеклетки) и некоторых взрослых стволовых клетках.
Теломераза экспрессируется в стволовых, половых и некоторых других типах клеток организма, которым необходимо постоянно делиться для функционирования определённых тканей (например, клетки эпителия кишечника).
Обычные соматические клетки организма лишены теломеразной активности.
Такие клетки должны делиться очень много раз, а в случаи половых клеток порождают новые организмы, в которых теломерные «часы» необходимо «сбросить».
.Интересно, что у многих раковых клеток укороченные теломеры, и теломераза в них активна. Если теломераза подавляется лекарственными препаратами, используемыми для противоопухолевой терапии, то их прогрессивное деление и, следовательно, рост раковой опухоли потенциально может быть остановлен.
Клетки 85 % раковых опухолей обладают теломеразной активностью, поэтому считается, что активация теломеразы является одним из событий на пути клетки к злокачественному перерождению.