Убиквитин - зависимая деградация белка

Присоединение первой молекулы убиквитина к белку служит для убиквитинлигаз сигналом для дальнейшего присоединения молекул убиквитина. В результате к белку оказывается присоединена полиубиквитиновая цепь, которая связывается с протеасомой и обеспечивает расщепление белка-мишени. В целом вся эта система получила название убиквитин-зависимой деградации белка.

Протеасомальная деградация белка важна для протекания многих клеточных процессов, включая клеточный цикл, регуляцию экспрессии генов и ответ на окислительный стресс. В 2004 году Аарон Чехановер, Аврам Гершко и Ирвин Роуз были удостоены Нобелевской премии по химии «за открытие убиквитин-зависимой деградации белка».

Убиквитин 

Сам убиквитин состоит из 76 аминокислотных остатков и получил своё название за повсеместное распространение (от англ. ubiquitous — «повсеместный»). Этот белок очень консервативен и выявляется у всех эукариот. 

Гены эукариот, кодирующие убиквитин, образуют тандемные повторы, вероятно, из-за того, что они очень активно транскрибируются, чтобы поддерживать необходимый уровень убиквитина в клетке.

 Высказываются предположения, что убиквитин — самый медленно эволюционирующий белок из известных.

Убиквитин — один из самых распространённых белков в природе. Он синтезируется во всех эукариотических клетках — от дрожжей до человека, а у человека — от клеток кожи до нейронов. 

Пика известности этот белок достиг в 1980-х, когда обнаружилось, что убиквитинилирование является «поцелуем смерти» для белков.

 Действительно, одна из форм убиквитина является маркером деградации выполнивших свою функцию или «поломанных» белков. 

Потом было обнаружено и второе, противоположное (!), его свойство — убиквитинилирование белков ряда сигнальных путей регулирует их активность и, в результате, опосредует передачу сигнала в ядро. 

Наконец, недавно было открыто, что функции убиквитина распространяются и на регулирование аппарата ядра: показана его роль в регулировании транскрипции генов путём модификации РНК-полимеразного комплекса.

Клеточные функции

Клеточный цикл находится под контролем циклинзависимых киназ (CDK), которые активируются белками циклинами. 

Митотические циклины существуют всего несколько минут и являются одними из самых короткоживущих клеточных белков. 

              После того как комплекс циклина с CDK выполнит свою функцию, циклин                                                             полиубиквитинируется и разрушается протеасомой, 

                       из-за чего соответствующая ему CDK становится неактивной, 

                                 и наступает следующая фаза клеточного цикла. 

В частности, для выхода из митоза необходимо протеасомное разрушение циклина B. 

При прохождении через контрольную точку клеточного цикла, известную как точка рестрикции и находящуюся между G1-фазой и S-фазой, происходит протеасомное разрушение циклина А, причём его убиквитинирование осуществляет комплекс стимуляции анафазы.

Протеасомы играют важную роль в протекании апоптозa 

Протеасомы играют важную роль в протекании апоптоза, стимулируя убиквитинирование белков, хотя ведущая роль в разрушении белков при апоптозе принадлежит каспазам.. 

При апоптозе протеасомы, находящиеся в ядре погибающей клетки, перемещаются в состав так называемых блебов, отшнуровывающихся от клеточной мембраны

 (блеббинг мембраны является характерной чертой апоптоза). 

В клетках разных видов ингибирование протеасом оказывает разное воздействие на апоптоз. В большинстве случаев протеасомы не строго необходимы для апоптоза, хотя у большинства клеток ингибирование протеасом запускает апоптоз. Важную роль в запуске апоптоза играет нарушение работы слаженной системы деградации белков, стимулирующих пролиферацию и деление клеток..  

В условиях клеточного стресса, таких как инфекция, тепловой шок, окислительные повреждения, экспрессируются белки теплового шока, которые распознают неправильно уложенные или денатурированные белки и направляют их на протеасомное разрушение. 

Клиническое значение

Протеасомы и их субъединицы важны для медицины не только как молекулярная основа многих заболеваний, но и как перспективная мишень для многих лекарственных препаратов.

 Возможно, протеасомы могут быть использованы в качестве биомаркеров (в частности, биомаркеров некоторых аутоиммунных заболеваний. 

              Нарушения в работе протеасом были выявлены при нейродегенеративных, 

                   сердечно-сосудистых воспалительных и аутоиммунных заболеваниях, 

                                                            а также многих видах рака.

         Также они могут быть связаны с опухолями мозга, например, астроцитомами.

Несколько экспериментальных и клинических исследований указали на связь дисфункции протеасом с многими нейро- и миодегенеративными заболеваниями, в числе которых :

• болезнь Альцгеймера, 
• болезнь Паркинсона 
• болезнь Пика,
•  боковой амиотрофический склероз и другие заболевания моторных нейронов, 
• болезнь Гентингтона, болезнь Крейтцфельдта — Якоба, 
• несколько редких нейродегенеративных заболеваний, связанных с деменцией,
•  полиглутаминовые заболевания, 
• мышечные дистрофии и миопатия телец включения. 

При дисфункции протеасом в нервной ткани образуются большие нерастворимые скопления неуложенных белков, что часто наблюдается при нейродегенеративных заболеваниях (например, при болезни Паркинсона образуются так называемые тельца Леви.

 Неправильная работа протеасом может лежать в основе таких когнитивных проблем, как расстройства аутистического спектра.

Нарушения, касающиеся функционирования протеасом, связаны с 

• ишемической болезнью сердца 
• гипертрофией желудочков
•  и инфарктом миокарда. 

Так как протеасомы связаны с ответом клеток на стимулирующие сигналы, их дисфункции могут приводить к раку.

 Регулируя активацию NF-κB, который активирует экспрессию провоспалительных цитокинов, простагландинов и оксида азота (NO), протеасомы вовлечены в регуляцию воспаления.

 Влияя на разрушение циклинов и ингибиторов циклин-зависимых киназ, протеасомы выступают как регуляторы пролиферации лейкоцитов при воспалении.